隨著無(wú)菌制劑的安全性受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注，除菌過(guò)濾器的質(zhì)量管理也越來(lái)越受到人們的重視。在無(wú)菌制劑的生產(chǎn)過(guò)程中，關(guān)鍵控制點(diǎn)無(wú)疑是無(wú)菌制劑的滅菌、無(wú)菌操作及除菌過(guò)濾等關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。對(duì)很多產(chǎn)品尤其是采用100℃流通蒸汽滅菌的小容量注射劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，由于不能過(guò)度滅菌，除菌過(guò)濾和無(wú)菌操作保證就顯得尤為重要。作為藥品監(jiān)管人員，以下我們將結(jié)合平時(shí)監(jiān)督檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)在除菌過(guò)濾器管理中存在的問(wèn)題，談?wù)勛约旱目捶ê腕w會(huì)。
　　除菌過(guò)濾器的選擇
　　在注射劑的生產(chǎn)中，利用細(xì)菌不能通過(guò)致密小孔濾材的原理，將配制好的藥液使用適當(dāng)孔徑的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，以去除藥液中的雜質(zhì)和細(xì)菌。對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，首先應(yīng)考慮該如何選擇除菌過(guò)濾器。一個(gè)良好的、與產(chǎn)品相匹配的過(guò)濾器應(yīng)滿足以下幾個(gè)條件：1.過(guò)濾器濾膜和結(jié)構(gòu)材料應(yīng)與過(guò)濾藥液具有良好的相容適應(yīng)性，過(guò)濾材料不得對(duì)被濾過(guò)成分有吸附作用，也不能釋放物質(zhì)，不得有纖維脫落。2.過(guò)濾器能夠通過(guò)起泡點(diǎn)試驗(yàn)等方式證明其孔徑的大小和濾器的完整性。3.濾材應(yīng)能夠耐受121℃的蒸汽滅菌。4.濾材應(yīng)經(jīng)過(guò)恰當(dāng)而有效的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)，即微生物截留試驗(yàn)（注意應(yīng)在實(shí)際藥液而非注射用水的生產(chǎn)條件下，使用缺陷性假單胞菌驗(yàn)證對(duì)微生物的截留性能）。
　　除了以上基本條件外，在選擇除菌過(guò)濾器時(shí)，還應(yīng)考慮到不同產(chǎn)品的特性。以生產(chǎn)中常見(jiàn)的筒式濾芯為例，不同起泡點(diǎn)壓力的濾芯價(jià)格會(huì)有很大不同。對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，選擇濾芯不但要考慮價(jià)格，更要考慮不同產(chǎn)品的要求，如凍干粉針的除菌過(guò)濾濾芯與最終滅菌的大小容量注射劑的除菌過(guò)濾濾芯應(yīng)該有不同的要求；而對(duì)最終滅菌的大、小容量注射劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，又有F0值是否大于8之分。對(duì)于不同的產(chǎn)品，應(yīng)充分評(píng)估其無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)，從而考慮使用不同起泡點(diǎn)的濾芯。
　　除菌過(guò)濾器的完整性測(cè)試
　　為了確保除菌過(guò)濾器的過(guò)濾效果，需要對(duì)過(guò)濾器的使用前和使用后進(jìn)行完整性測(cè)試，以確保其過(guò)濾有效，而起泡點(diǎn)試驗(yàn)是目前主要的完整性測(cè)試方法。
　　對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，首先應(yīng)建立過(guò)濾器的產(chǎn)品檔案，收集過(guò)濾器供應(yīng)商提供的相關(guān)資料。濾芯的最小起泡點(diǎn)是判斷濾芯完整性的重要依據(jù)，在隨貨的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中均有相關(guān)的最小起泡點(diǎn)的規(guī)定。不同的材質(zhì)以及不同廠家生產(chǎn)的濾芯，其最小起泡點(diǎn)可能會(huì)有不同，各濾芯的起泡點(diǎn)應(yīng)以產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的起泡點(diǎn)壓力為準(zhǔn)。但有一點(diǎn)應(yīng)引起注意，過(guò)濾器生產(chǎn)企業(yè)提供起泡點(diǎn)壓力數(shù)據(jù)的試驗(yàn)潤(rùn)濕介質(zhì)通常為注射用水。而在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)可能會(huì)將藥液作為試驗(yàn)潤(rùn)濕介質(zhì)；或者過(guò)濾前起泡點(diǎn)試驗(yàn)的潤(rùn)濕介質(zhì)為注射用水，過(guò)濾后起泡點(diǎn)試驗(yàn)的潤(rùn)濕介質(zhì)為藥液；或者過(guò)濾前、過(guò)濾后試驗(yàn)的潤(rùn)濕介質(zhì)均為藥液。不同的藥液會(huì)有不同的性質(zhì)。同一個(gè)過(guò)濾器，用不同介質(zhì)潤(rùn)濕得出的起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)可能會(huì)有不同程度的區(qū)別。而現(xiàn)場(chǎng)檢查中我們發(fā)現(xiàn)，很多企業(yè)都忽視了這個(gè)問(wèn)題，未對(duì)生產(chǎn)藥液與注射用水的起泡點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。不少企業(yè)都只是簡(jiǎn)單照抄供應(yīng)商的數(shù)據(jù)，有些企業(yè)甚至只是在起泡點(diǎn)測(cè)試相關(guān)SOP中規(guī)定一個(gè)固定的標(biāo)準(zhǔn)，而文件中又未規(guī)定使用過(guò)濾器濾材的材質(zhì)和供應(yīng)商，而不同供應(yīng)商的過(guò)濾器濾材起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)會(huì)有較大的差異。監(jiān)管人員也應(yīng)將通過(guò)驗(yàn)證得出的生產(chǎn)實(shí)際控制的起泡點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)下發(fā)給生產(chǎn)崗位。
　　起泡點(diǎn)試驗(yàn)另一個(gè)值得注意的問(wèn)題是，該項(xiàng)試驗(yàn)在某種程度上可以認(rèn)為是一種對(duì)濾芯的破壞性試驗(yàn)，同時(shí)起泡點(diǎn)值只是一個(gè)定性的值，從開(kāi)始起泡到最后的群起泡是一個(gè)比較長(zhǎng)的過(guò)程，不能準(zhǔn)確地定量。所以在試驗(yàn)時(shí)應(yīng)緩慢加壓，只要過(guò)濾器出口處出現(xiàn)連續(xù)氣泡即可。一味追求較高壓力易對(duì)濾芯造成損壞，從而給產(chǎn)品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。我們認(rèn)為，用擴(kuò)散流法測(cè)試過(guò)濾器的完整性更為合理。擴(kuò)散流測(cè)試是指當(dāng)氣體壓力在濾芯起泡點(diǎn)值的80%時(shí)，這時(shí)還沒(méi)有出現(xiàn)大量的氣體穿孔而過(guò)，只是少量的氣體先溶解到液相的隔膜中，然后從該液相擴(kuò)散到另一面的氣相中，這部分氣體稱之為擴(kuò)散流。測(cè)量擴(kuò)散流值是一個(gè)定量值，不但能準(zhǔn)確地確定過(guò)濾器的完整性，而且還能反映出膜的孔隙率、流量和有效過(guò)濾面積等方面的問(wèn)題。
　　除菌過(guò)濾器的使用存放管理
　　一般情況下，除菌過(guò)濾器的使用時(shí)間不應(yīng)超過(guò)一個(gè)工作日。濾器和濾膜在使用前應(yīng)進(jìn)行潔凈處理，并用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌或在線滅菌。過(guò)濾器的清潔、干燥和貯存應(yīng)能有效地控制微生物污染水平及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染水平。目前，藥品生產(chǎn)企業(yè)基本都能做到每個(gè)品種有專用的濾芯，分開(kāi)存放，并采用各種方法進(jìn)行標(biāo)示，如在濾芯上刻上產(chǎn)品代稱，或利用某些公司如密理博公司濾芯上的編號(hào)等區(qū)分不同產(chǎn)品。但我們?cè)诂F(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)，濾芯的存放仍存在一定的問(wèn)題。如生產(chǎn)操作結(jié)束后應(yīng)對(duì)濾芯進(jìn)行沖洗，因更換品種暫時(shí)不用的濾芯，如近幾天內(nèi)使用，可以用一定濃度的乙醇浸泡等方式保存；若長(zhǎng)時(shí)間不使用的濾芯，必須進(jìn)行干燥處理，如采用將濾芯在40℃~45℃的烘箱中烘干等方法。但有些企業(yè)采用將濾芯自然晾干的方式，甚至有些還未完全干燥就套上了塑料袋，以至于濾芯長(zhǎng)時(shí)間不能完全干燥，這種存放方式易使濾芯滋長(zhǎng)微生物。
　　在濾芯的使用過(guò)程中，有些企業(yè)未關(guān)注過(guò)濾器兩端的壓差和料液的流速。藥液流動(dòng)過(guò)濾時(shí)會(huì)因受到阻力產(chǎn)生壓力降（進(jìn)出口的壓力差），為了克服這種阻力，保證足夠的流量，必須有足夠的工作壓力。為不使濾芯受到過(guò)大流量的沖擊，首先在開(kāi)啟閥門(mén)時(shí)一定要緩慢，在藥液過(guò)濾時(shí)應(yīng)使過(guò)濾壓差控制在一定的安全范圍內(nèi)；另外還要關(guān)注藥液流量，以免流速過(guò)快損壞過(guò)濾器。濾芯使用后經(jīng)沖洗測(cè)試壓力超過(guò)一定程度后或?yàn)V速下降40%時(shí)，需更換新濾芯。
　　對(duì)于濾芯的重復(fù)使用問(wèn)題，出于成本考慮，國(guó)內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)可能很難做到除菌過(guò)濾器一次性使用，但也應(yīng)有相應(yīng)的SOP規(guī)定的除菌過(guò)濾器使用期限。在過(guò)濾器管理中，要注意濾芯更換是否有記錄，更換是否符合要求。更需要關(guān)注的是，過(guò)濾器使用后的完整性測(cè)試如果出現(xiàn)失敗的記錄，相關(guān)產(chǎn)品應(yīng)如何處理，糾偏措施是否有記錄等等。
　　只有切實(shí)加強(qiáng)除菌過(guò)濾器的質(zhì)量管理，才能有效降低注射劑類產(chǎn)品的無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)。